Xerxès le Grand  compte vingt et un an de règne. Il est le fils de Darius I et d'Atossa. Xerxès est assimilé par les historiens contemporains à  l'Assuérus  de  la  Bible, où il apparaît dans les livres d'Esther et d'Esdras. À son avènement, en octobre 485, il doit faire face aux révoltes d'Égypte que son père n'avait pas eu le temps  de mâter et, en 482, à celle de Babylonie qu’il réprime durement. Hérodote et les lettres de Khnoumemakhet à Artabanos, commandant de garnison, décrivent très bien ces événements. Xerxès met fin au statut particulier que conservaient ces deux royaumes au sein de l’Empire.

Il divise la Babylonie en deux satrapies, celle de Syrie et  celle de Babylonie proprement dite et met son frère Achéménès à la tête de celle de l’Égypte. Pour venger l’échec de son père à la Bataille de Marathon, il prépare longuement l‘invasion de la Grèce continentale. Il aurait levé une flotte de 1 200 navires et une armée de plus d'un million d'hommes et en 480 débute la Deuxième Guerre Médique. Il construit un premier pont de bateaux pour franchir l'Hellespont, mais celui-ci se brise.

Une légende raconte qu'il aurait fouetté la mer pour la punir d'avoir rompu ce pont. Il perce l'isthme qui unissait le mont Athos au continent pour donner le passage à sa flotte et s'assure la soumission de la Macédoine et de la Thessalie.

Il conclu une alliance avec Carthage, afin de priver la Grèce de l'appui des puissants monarques de Syracuse et d'Agrigente. Par ailleurs, de nombreuses villes ou région Grecques prennent le côté des Perses, en particulier la Thessalie, Thèbes et Argos. Xerxès est victorieux au cours des premières batailles, mais il est arrêté aux Thermopyles par le Roi de Sparte Léonidas (490-480) et ses 7 000 hommes. Léonidas est trahi par un Grec appelé Éphialtès qui indique aux Perses un chemin pour prendre à revers le Roi de Sparte.

Après de rudes combats et un sacrifice héroïque des Spartiates, dont 300 hoplites, les Grecs sont écrasés. Xerxès l'emporte, mais après avoir perdu 20 000 hommes . Il dévaste alors la Béotie et l'Attique. Il prend Thèbes, Platée et entre dans Athènes sans rencontrer de réelles résistances, puis brûle la ville. Les Athéniens et les Spartiates conduisent alors leur dernière ligne de défense, à l'isthme de Corinthe et dans le golfe Saronique. À Artemisium, de grandes tempêtes détruisent les navires Grecs et interrompent la bataille prématurément, les Grecs doivent une nouvelle fois battre en retraite et se retranche à Salamine.

Xerxès, très supérieur en nombre de navires attaque les Grecs, mais le 29 septembre 480, sa flotte est défaite par l'Athénien Thémistocle  et ses 200 navires. Bien qu'il subisse un échec, ce n'est pas une catastrophe et Xerxès met en place un camp d'hiver en Thessalie. En raison de troubles dans Babylone, Xerxès est obligé de rentrer pour empêcher la propagation de la révolte. Il laisse sur place une armée sous le commandement d'un de ses gendres, le général Mardonios et regagne alors l'Asie Mineure.

Mardonios tente des négociations avec Athènes durant l’hiver 480, mais devant le refus des Athéniens il envahit à nouveau l’Attique. Il s'empare encore une fois d’Athènes désertée par ses habitants, mais l'année suivante, en 479, il est battu et tué, à la bataille de Platée. Puis les troupes de Xerxès essuient une troisième défaite lors de laquelle sa flotte est écrasée à Mycale sur la Côte d'Ionie. Les Perses sont obligés d'abandonner leurs possessions d'Europe et Xerxès rentre à Suse.

Il subit alors la révolte des citées Grecques de la côte et de Chypre. Celles-ci obtiennent leur indépendance au bout de treize ans.La fin de son règne est mal connu mais elle est marquée par des complots et Xerxès  est assassiné en août 465 à Suse, dans un complot dirigé par Artaban, ministre et haut dignitaire de la cour. Ces défaites Perses et l’assassinat de Xerxès encourage de nouveau les Égyptiens à la révolte.

Les Perses n'appliquent pas à l'Égypte le régime de leur pays. Certes, la Vallée va devenir une satrapie, mais les rois de Suse vont régner sur l'Égypte en tant que pharaons, adoptant tous une titulature complète et continuant l'œuvre de leurs "prédécesseurs" égyptiens.

Les travaux entrepris par Cambyse II au Ouadi Hammamat ainsi que dans d'autres temples d'Égypte confirme cette politique de respect des sanctuaires et des cultes nationaux.Toutefois, Cambyse II tente en vain de s'emparer de la Nubie et de ses oasis.

Le roi fait compléter le percement du canal de Nékao II entre la mer Rouge et la Méditerranée et met en valeur les écoles de pensée égyptiennes.En 490, les Grecs défont les Perses à Marathon. Le Delta en profite pour se révolter en 486. Darius Ier meurt avant de pouvoir intervenir.

C'est Xerxès qui lui succède, mate la révolte et met son fils Achaiménès à la tête de la satrapie d'Égypte. La défaite de Xerxès à Salamine et son assassinat encourage de nouveau les Égyptiens à la révolte : ils passent aux actes sous le règne de son successeur, Artaxerxès Ier qui était monté sur le trône perse en 465.

Inaros, dynaste libyen fils du dernier Psammétique, regroupe les forces nationalistes éparses dans le Delta et se déclare roi. Athènes lui envoie une escadre pour l'aider à affronter les Perses qui malgré tout l'emportent et remplacent Achaiménès par Arsamès à la tête de la satrapie. La Grèce et la Perse font la paix et pendant une génération, le calme revient dans le pays.

Mais le feu qui couvait éclate après les troubles qui marquent la succession d'Artaxérès à Suse. Son successeur Darius II  prend le pouvoir en 425 et redonne vie à la politique de conciliation de Darius Ier.

Les cités grecques, tout particulièrement Sparte, encouragent le principal foyer de rébellion qui se trouve à Saïs. Amyrtée  se fait couronner pharaon l'année de la mort de Darius II et fonde la XXVIIIe dynastie dont il sera l'unique représentant. En moins de quatre ans, son pouvoir est reconnu jusqu'à Assouan.
La quasi-absence de réaction de Suse s'explique par la querelle de succession qui déchire les Perses à la mort de Darius II : une lutte fratricide entre Artaxerxès et Cyrus II.